Sodium

[미국팀, 나쁜 기억을 유도/선택적으로 삭제할 수 있는 방법을 발견, 기억과 관련 있는 alpha-CaM kinase II 이라는 특정 단백질에 반응하는 민감도를 활성화하거나 억제하는 유전자 조작된 쥐의 실험을 통해 발견, 향후 특정 고통 기억이나 공포 기억을 삭제할 수 있는 치료제 개발에 발판을 마련, 이번 연구 결과는 2008년 10월 23일자 Neuron 지에 "Inducible and Selective Erasure of Memories in the Mouse Brain via Chemical-Genetic Manipulation(화학적-유전적 조작을 통한 쥐뇌의 유도적/선택적 기억삭제)"라는 논문으로 발표(Selectively Deleting Memories. Research in mice suggests that it might be possible to delete specific painful memories(04/Nov/2008)]



오늘의 주제는 나쁜 기억이나 공포 기억으로부터 해방될 수 있는, 특정 기억만을 삭제하는 방법을 발견한 미국팀의 연구를 소개한다. 기억의 저장과 삭제에 관한 내용으로 조만간 특정 단백질을 투약하면 원하는 기억만을 삭제할 수 있는 길이 열리는 것이다.  

쥐 두뇌에 있는 특정 화학 단백질을 증폭시킨 후(amping up) 쥐의 기억을 회상시키면 그 단백질이 증폭된 특정 기억만 삭제(erasure) 된다는 사실이 발견되었다. 연구원들은 이 특정 단백질에 반응하는 유전자 조작된 쥐를 대상으로 이번 사실을 발견하여 조만간 이와 비슷한 약을 개발하여 투약하면 어느 날인가 쇠약공포증(debilitating phobias)이나 전쟁터에서 얻는 후천성-뇌상스트레스(post-traumatic stress disorder) 등으로부터 고통을 제거할 수 있는 길이 열리게 될 것으로 기대하고 있다. 이번 연구 결과는 2008년 10월 23일자 Neuron 지에 "Inducible and Selective Erasure of Memories in the Mouse Brain via Chemical-Genetic Manipulation(화학적-유전적 조작을 통한 쥐뇌의 유도적/선택적 기억삭제)"(Cao & Tsien et al., Neuron, V60 N2, 2008)[1])라는 논문으로 발표되었다. 

2. 어떻게 발견했나

지난 20년간 과학자들은 기억과 학습 통합에 중요한 역할을 하고있는 소위 alpha-CaM kinase II 라는 화학 단백질을 연구해왔다. 이 단백질의 역할을 더욱 잘 이해하기 위해 2-3년 전에 미국 Medical College of Georgia의 신경생물학자인 Joe Tsien[2])는 이 단백질에 반응하는 민감도를 활성화시키거나 억제하는 유전자 조작된 쥐를 만들었다.

이 쥐를 통해 실험한 결과 Tsien은 최근에 다음과 같은 사실을 발견했다. 즉 이 특정 단백질이 쥐의 뇌에서 과발현되면(overexpressed) 쥐의 특정 장기기억(long-term memories)이 삭제된다는 사실이었다. 우선 이들은 하나의 챔버(실험실)에 쥐를 넣은 뒤 하나의 소리(tone)를 들려주고 그 다음 바로 중간정도의 전기쇼크(mild shock)를 가했다. 따라서 쥐들은 챔버는 나쁜 장소이며 소리가 나면 그 것은 아주 불행한 일이 바로 일어난다(foretells miserable things)는 사실을 학습했다.

쥐들이 이러한 사실을 장기기억으로 통합 저장한 후 한 달 뒤에, 연구원들은 쥐들을 아주 다른 실험실에 넣고, alpha-CaM kinase II 단백질을 쥐의 뇌에 주입하여 과발현시킨 다음, 쥐에게 소리를 들려 주었다. 그러자 쥐들은 아무런 두려운 반응을 보이지 않았다. 그 다음 쥐들을 처음의 실험실로 이동시키자 장소가 낮 설다는 뜻의 전형적인 가벼운 두려운 반응(classic fear response) 만을 보였다. 결국 Tsien은 다른 기억은 그대로 두고 소리 기억과 연상되는 쥐의 특정 기억만을 삭제시킨 것이다. 

3. 선택적 삭제의 의미

"정말 흥미로운 것은 선택적 삭제(selective erasure)라는 점입니다. 그 것도 아주 빠른 시간 내에 삭제되고, 회상(recall) 그 자체에 의해 삭제된다는 점입니다"라고 Tsien은 말한다.

Tsien은 이번 방법은 바로 사람을 대상으로 하는 임상시험으로 연결될 수는 없지만, 이번 연구 결과는 그 잠재적인 치료의 방법을 제시하여 주고 있다고 말한다. "우리 연구는 조만간 특정 기억만을 유도적으로 그리고 선택적으로 삭제시킬 수 있다는 가능성을 보여주고 있습니다"라고 말한다.

이에 대해 캘리포니아주 La Jolla 소재 Scripps Research Institute에서 분자기억을 연구하는 있는 Mark Mayford[3])는 "이번 연구는 여러 관점에서 흥미를 일으키고 있습니다. 특정 환자들의 기억을 소멸시키기 위한 최근의 치료법은 환자들을 안전한 장소로 옮긴 후 나쁜 기억이나 공포 기억을 회상시켜 보는 반복적인 장기 과정을 통해 치료하는 것입니다. 이 장기 과정을 거쳐 공포와 기억의 연결을 점차 약하게 하여 소멸시키는 것인데, 이번 연구 결과 특정 단백질 약을 투약하여 과발현시키면 이를 쉽게 소멸시킬 수 있는 것입니다"라고 말한다.

그러나 문제는 그리 간단하지 않을 것이라는 점이다. 바로 기억의 메커니즘 때문이다. 따라서 더욱 폭 넓은 연구가 뒤 따라야 한다. "인간의 기억은 정말 복잡합니다. 우리가 알고 있는 기억은 그저 산의 기슭(foot of the mountain)에 있는 것만 알고 있는 것입니다"라고 Tsien은 말한다.

4. 기타 인지과학 사례

[신경과학(Neuroscience) 및 인지과학(Cognitive science), 유전공학적으로 기질이 새롭게 탄생된 쥐(A new strain of genetically engineered mice)를 통해 세계 최초로 기억(memory)이 생성될(created) 때의 기억을 구성(form)하는 신경세포들의 정확한 연결(precise cellular connections)을 밝혀, 형광물질로 표시된 단백질로 하여금 세포에서 나와 개별 뉴런을 통해 수상돌기(dendrites)로 이동할 때 빛을 발하게 하여, 이를 추적함으로써, 연구원들은 뉴런과 뉴런을 연결하는 어떤 시냅스들이 기억에 관여하는지를 정확하게 밝혀내, 2008년 2월 22일자 Science지에 "돌기 모양의 특정 시냅스가 학습시에 새롭게 합성된 AMPA 단백질 수용체를 불러 모아 기억을 생성(Spine-Type-Specific Recruitment of Newly Synthesized AMPA Receptors with Learning)이라는 논문으로 발표("Making Memories. A glowing protein provides insight into how learning strengthens the ties between neurons(05/Mar/2008), 02439-BIO]

http://www.studybusiness.com/dir/dir/Download/Bio/1437.html 

[신경과학(Neuroscience) 및 인지과학(Cognitive Science)이 융합되는 NBIC, 인지와 기억의 메커니즘에 도전, 서울대 강봉균 교수팀, 기억의 유지/소멸 및 추출/회상의 메커니즘인 기억의 재구성 과정 밝혀, 결국 기억도 시냅스 단백질의 사멸(분해)과 생성(합성)에 따라 소멸과 융합이 반복, 우주의 사멸과 생성 원리와 같아, 역할이 다한 기억은 사라져, 사이언스(Science)지 2008년 2월 7일자 온라인판인 익스프레스(Express)에 "시냅스의 단백질 분해과정은 나쁜 기억(악몽)의 회상을 불안정화하는 것을 의미(Synaptic Protein Degradation Underlies Destabilization of Retrieved Fear Memory)"라는 논문으로 게재(19/Feb/2008), 02428-BIO]

http://www.studybusiness.com/dir/dir/Download/Bio/1426.html

[뉴로사이언스(Neuroscience), 단 하나의 뉴런은 5,000-10,000여 개의 시샙스들이 연결되어 있어, 기존의 뉴런과 뉴런의 점화 연결을 통한 네트워크의 형성으로 느끼고 생각하는 것이 아니라, 단 하나의 뉴런도 다양한 감각을 느낄 수 있고, 단 하나의 뉴런에 연결된 시냅스들이 다양한 학습규칙을 만들어, 뉴런보다는 시냅스의 역할이 더욱 중요, 미국-네덜란드-독일의 과학자들이 쥐를 대상으로 단 하나의 뉴런과 시냅스의 역할 기능 밝혀내(Single brain cell's power shown(31/Dec/2007), 02407-BIO]

http://www.studybusiness.com/dir/dir/Download/Bio/1399.html

[신경세포들의 연결의 비밀이 밝혀지다. 신경세포필라멘트(neurofilaments)의 불꽃에 의해 신경세포들이 연결되는 것이 아니라 베타 줄기세포(beta spectrin)라 불리는 단백질이 만들어지지 않거나 없으면 신경세포들은 깨져 연결되지 않음으로써 결국 팔다리의  마비증세(paralysis)가 옴, 이번 연구결과는 세포생물학저널(Journal of Cell Biology) 2007년 1월 29일자에 "베타 줄기세포 단백질이 부족할 경우 동물에서 나타나는 신경축색돌기의 파괴에 관한 연구(Axons break in animals lacking ß-spectrin)"라는 논문으로 발표 (Nerve cell stretchiness uncovered. US scientists may have discovered why long nerve cells do not break when you move or stretch your limbs(31/Aug/2007), 02319-BIO]

http://www.studybusiness.com/dir/dir/Download/Bio/1288.html

[치매에 도전하는 '뇌박사' 서유헌 서울대 의대교수(24/May/2001)]

http://www.studybusiness.com/HTML/Bio/01071-06-2001-BIO-10-K.htm

[소스]

[Technology Review-Selectively Deleting Memories(22/Oct/2008)]

http://www.technologyreview.com/biomedicine/21593/

창세기 1장에 보면 첫째 날 어둠(the darkness)에서 빛(the light)을 갈라내고, 둘째 날 물을 아래 위로 나누어 그 사이에 하늘(궁창, the expanse)을 만들고, 셋째 날 아래 물을 건조시키고 한 곳으로 모이도록 해 땅(land)과 바다(seas)를 만들고 각종 씨앗을 남기는 식물(vegetation)을 만든다. 넷째 날 태양과 달을 만들고 별들을 만들고, 다섯째 날 물고기와 새들을 만들고, 여섯째 날 동물을 만들고 인간을 만든다. 이게 창조론으로 본 우주 탄생의 비밀이다. 이를 진화론으로 거슬러 올라가면, 인간(450만년 전)은 원숭이(900만년 전)에서 왔고, 원숭이는 시조새에서 왔으며, 시조새는 바다의 플랑크톤에서 왔다는 것이 현재까지의 생물의 탄생 기원이다. 그러면 플랑크톤이나 물고기는 어디에서 왔을까? 바로 식물이(3억년 전) 될 것이다.

1. 발견의 개요

미국과 영국의 연구팀이 미국 일리노이주의 광활한 광산 속에 숨어있는 가장 오래된 장관의 화석 산림(Spectacular fossil forests)을 발견했는데 그 연도는 무려 3억년 전의(300 million years ago) 것으로, 인간이 발견한 화석 중 가장 오래된 화석이다. 이로써 식물이 생명의 기원이라는 점이 부각되고 있다. 이 팀은 2007년에 한 산림 그룹의 화석을 찾아냈는데, 이를 더 증빙하기 위해 계속 발굴을 하여 결국 총 6가지 그룹의 산림 화석을 찾아 낸 것이다. 

이번에 발견된 고대 식물 화석은 돌에서 발견되었는데 수천 헥타르를 커버하는 광산에서 눈으로 확인되었다. 이는 지구행성에서 진화된 가장 오래된 최초의 산림 화석이라고 영국 리러풀에서 개최된 British Association Science Festival[1])에 참석한 Howard Falcon-Lang 박사는 말한다. "산림화석이 이처럼 광대한 지역에서 발견되는 것은 아주 이례적인 일입니다. 이 화석 지역은 아마도 영국 Bristol 시 크기와 맘 먹습니다"라고 그는 말한다. 3억년 전의 산림으로 지금은 층층히 쌓여 있다. 수많은 침전(subsidence)을 반복하다가 홍수에 범람하여 숲들이 파묻힌 것으로 보인다.

그러다가 일리노이즈주, 인디아나주, 그리고 켄터키주 사이의 광산지역에 광산작업에 의해 이번에 발견된 것이다. 광산 터널을 따라 쭉 내려가면서 고대 나무들이 위로는 숲으로 아래로는 뿌리들이 그대로 보여진다. "이는 정말 흥미로운 발견입니다"라고 Bristol University[2])의 연구원들은 말한다. 

2. 발견의 의미

이번 발견으로 과학자들은 현재의 열대우림(rainforests)이 더워지는 세계에 어떻게 반응했지는지를 알게 해줄 것으로 기대하고 있다. 이번에 발견된 6개의 산림 화석은 북극의 거대한 얼음 덩어리가 온난화에 따라 녹아 내리기 시작한 시대에 같이 존재했던 것으로 보인다. "흥미로운 것은 열대우림이 지구온난화에 따라 갑자기 극적으로 사라지고 있다는 점입니다"라고 Falcon-Lang 박사는 말한다. "오래동안 숲을 지배했던 거대한 석송들이(giant club moss trees) 어느날 갑자기 사라지고 잡초 양치류 식물들이 대체했습니다"라고 말한다.

다음 연구는 3억년 전의 일어난 사건을 정의하는 것이고 그 당시의 정확한 환경을 알아 내는 것이다. 그러면 고대 식물의 멸망의 원인이 밝혀지면 오늘날의 환경과 비교해 미래를 예측할 수 있다.

[소스]

[BBC-Ancient trees recorded in mines(08/Sep/2008)]

지난 2년 동안 과학자들은 우리 인간의 DNA에 대해 놀라울 만한 발견을 거듭해왔다. 결국 DNA들은 찢어진 페이지나, 중복된 장, 그리고 잘 못 인쇄된 문장들처럼, 모든 사람의 게놈은 아주 커다란 결점(hole)으로 수수께끼를 이루고 있다는 사실이다. 2006년 11월에 완료된 HapMap[1]) 프로젝트 결과, 이러한 실수를 복제수의 변이(CNV, copy number variations)이라 하는데, 인간은 태어나면서 복제된 염기들이 12%가 잘못되어 서로 다르다는 것으로, 이에는 DNA나 염기의 삭제(deletions), 중복(duplications), 1,000에서 1백만 염기쌍들을 가진 DNA 가닥들의 재배열(rearrangements) 등이 있어, 이들이 개성의 변화나 다양한 병의 원인이라는 점이다. 자 그러면 이러한 실수들(mistakes)을 스크린(screen) 할 수 있는 새로운 툴을 발견하면 게임은 끝인데, 이러한 툴에는 나노바이오센서, 마이크로어레이(유전자 칩 등), 바이오마커, 랩온어칩(마이크로유체칩), 그리고 광학유체칩 등이 있는데, 이를 통틀어 바이오칩[2])이라고 한다.

1. 미국 2팀, 마이크로어레이 툴로 우리 게놈 구조의 구멍(결함)들을 스캐닝

12%의 우리 게놈 구조의 잘못된 구멍(결함)들을 스캐닝할 수 있는 새로운 툴이 발견되었다. 따라서 일반 병들의 원인인 유전자 뿌리들을 하나의 그림으로 나타내어 볼 수 있는 시대가 도래하고 있다. 이러한 도전을 병과 게놈-범주 연구(genome-wide study)라고 하는데, 바로 미국의 The Broad Institute of MIT and Harvard와 Affymetrix Inc[3]) 사는 단일염기다형성(SNPs)인 복제수변이(CNV)와 게놈의 구조적 변이에 대해 그간 연구한 내용을 2008년 10월 호의 Nature Genetics에 "Integrated detection and population-genetic analysis of SNPs and copy number variation(SNPs와 복제수변이의 통합 발견 및 모집단-유전적 분석에 관한 연구)"(McCarroll & Altshuler et al., 2008)[4])라는 논문으로 발표하였다.

한편 University of Washington 팀은 같은 호에 마이크로어레이 툴을 이용해 연구한 내용을 "Systematic assessment of copy number variant detection via genome-wide SNP genotyping(게놈-범주 SNP 제노타이핑 연구를 통한 CNV 감지의 시스템적 측정)"(Cooper et al., 2008)[5])이라는 논문으로 발표하였다.

 "그간 발표된 변이 종류의 광범위성에 대해 커다란 충격이 있었습니다. 그래서 과학자들은 그러한 변이를 보다 자세하게, 그리고 병에 대해 게놈-범주 연구로 통합하고자 노력하고 있습니다"라고 이번 연구 논문에는 참여하지 않은 영국 캠브리지 소재 Wellcome Trust Sanger Institute의 유전학자인 Matthew Hurles[6])은 말한다. "자 이제 이번 연구 논문 발표로 우리도 그러한 발견이 가능한 툴을 갖게 되었습니다"라고 말한다.

2. 발견의 여정

지난 몇 년간 유전자 마이크로어레이(gene microarray) 기술의 혁혁한 발전은 대용량의 DNA를 신속하게 스크린하도록 해주어, 그 결과 특정 유전자들이 특정 병과 연관되어 있다는 정보가 홍수를 이루게 되었다. 이들 대부분의 연구들은 소위 단일염기다형성(SNPs, single-nucleotide polymorphisms)이라 불리는, 유전자를 코딩하는 단일염기(문자, single-letter)에 관한 연구들이다. 어떤 특정 병에 걸린 사람들에게서 더욱 많은 SNPs가 발견되어 과학자들은 이 특정병을 일으키는 중요한 역할을 하는 유전적 변이(genetic variations)를 집중적으로 연구해왔다.

그 결과 과학자들은 지금까지 인간의 병인 총 3,199가지 중 무려 200개의 병과 연결된 유전자를 찾아 냈지만, 수천명의 환자들을 대상으로 하는 복잡한 병 연구에서는 유전적 변이가 고작 몇 %에 불과함이 밝혀졌다. 예를 들어 성인 당뇨병(type 2 diabetes)에서는 18개의 유전자가 병을 일으키는 인자로 연결되어 있다는 사실이 밝혀졌지만, 이 18개의 유전자가 실제로 일으키는 성인 당뇨병은 겨우 5%에 불과하다는 점이다. 다시 말하면 성인 당뇨병 환자의 5%에서만 18개의 연결 유전자가 발견되었다는 점인데, 병을 일으키는 유전자만으로는 정확한 병의 원인을 알 수 없다는 것이다.

3. 어떻게 발견했나

따라서 과학자들은 SNP의 미묘한 변화와 복제수변이(CNV), 그리고 게놈의 커다란 구조적 변이를 동시에 볼 수 있는 툴을 개발해왔다. 그게 바로 마이크로어레이이다. 과학자들은 이 새로운 툴을 이용해 병을 일으키는 유전자(disease-causing genes)의 커다란 부분을 찾아내고자 한다. 미국 캠브리지 소재 Broad Institute의 내과의사(physician)이자 과학자인 David Altshuler[7])와 동료들은 이를 위해 칩 생산자인 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 Affymetrix사와 공동으로 하나의 칩을 디자인했고, 이를 이용해 실제로 이러한 변이들을 그려 내었다. 이들이 만든 칩은 SNP-CNV 하이브리드 제노타이핑 어레이(hybrid SNP-CNV genotyping array)로 Affymetrix SNP 6.0 Array이라 하는데, 이는 SNP의 통합과 CNV의 감지를 가능하게 한다.

Altshuler 팀은 유전적 변이를 지도로 그려낸 프로젝트인 HapMap[8])에 참여했던 270명의 DNA를 분석하여 1,500개의 카피 수 다형성(1,500 copy number polymorphisms)과 관련 집단 유전자 분석을 고해상 맵으로 그려냈다. 그 결과 SNPs처럼 대부분의 CNV도 유전적임을 밝혀냈다. 다시 말해 부모로부터 유전되는 것이지(Genotype) 태어난 후의 환경에 의해 새롭게 생겨나는 피노타이프(Phenotype)가 아님을 밝혀낸 것이다. 따라서 다른 과학자들도 이와 같은 초고속 처리(high-throughput) 툴을 이용해 많은 구조적 변이들을 조사할 수 있게 되었다. 

4. 기대와 향후 연구 과제

이들 연구원들은 현재 마이크로어레이 툴을 이용해 다양한 병을 일으키는 CNV를 연구하고 있다. "앞으로 2-3년이면 병을 일으키는 실제적인 메커니즘(disease-causing mechanisms)을 찾아 내게 될 것입니다"라고 Hurles은 말한다. 이미 발표된 두편의 논문은 이에 대한 중요한 통찰력을 주고 있다. 예를 들어 자폐증(autism)이나 정신분열증(schizophrenia)은 아주 보기 드문 삭제(rare deletions)[9])와 연결되어 있다는 것이다.

"만약 우리가 이와 같은 변이들을 똑같은 환자와 똑같은 실험에서 찾아낼 수 있다면, 우리는 병에 영향을 주는 변이들을 통합해서 이해할 수 있습니다"라고 이번 연구의 공동저자인 Steven McCarroll은 말한다.

그러나 많은 CNV 중 몇 종류는 아직 발견되지 않고 있다. 두번째 논문의 저자인 University of Washington의 Greg Cooper[10])는 2008년에 논문으로 발표된 Illumina[11])사가 판매한 서열분석기인 마이크로어레이를 이용해 수집한 데이터들을 비교분석했는데, 그 결과 이들은 어레이가 소위 말하는 핫 스폿(hot spots)에 모여 있는 변이의 수들을 잡아내지 못하고 있음을 발견한 것이다. 이 핫 스폿에는 다양한 중복이 일어나고 있는 곳으로, 유전자의 4-5개의 카피가 하나의 줄로 연결되어 있어 그만큼 연구하기가 어려운 곳이다. 따라서 어레이로는 불가능하기 때문에 다른 방법으로 접근해야 한다고 Cooper는 말한다. 

[소스]

[Technology Review-The Holes in Our Genomes(19/Sep/2008)]

http://www.technologyreview.com/Biotech/21393/